メルセデス・ベンツ W221 (Mercedes-Benz W221) は、ドイツ・アメリカの自動車メーカーダイムラー・クライスラー（現在は独ダイムラー）社が生産し、同社がメルセデス・ベンツブランドで2005年10月から展開している5代目Sクラス。

同じプラットフォームからの派生車としてクーペタイプのボディを持つ、CLクラス（C216）が存在。

タイヤサイズは255/45R18。

AMGスポーツパッケージはF：255/40R19　R：275/40R19

先代のW220が丸く、フレンドリーな外観を持っていたのに対し、W221は、大型のラジエーターグリルとオーバーフェンダーが特徴的。

ホイールベースが拡大され、居住性が向上。操作系はBMWの7シリーズの影響を大きく受けており、コンソールには「COMANDシステム」と呼ばれるダイヤルが置かれ、ボタン類が少なくすっきりとした印象を与えている。

2013年5月～ドイツ本国ではニューモデルのW222が発売。

日本導入は2013年中だとか・・・・・。